近日，水产与生命学院张俊芳、韩兵社团队在白血病癌基因表观遗传调控机制及白血病耐药领域取得重要进展。相关研究成果《Distal enhancer RNAs regulate alternative promoter usage of MYB and drug resistance in human leukemia cells》发表于一区TOP期刊、血液学领域顶级期刊《Leukemia》（影响因子IF=13.4）。上海海洋大学为论文第一完成单位，上海海洋大学水产与生命学院的张俊芳教授和韩兵社副研究员为本文通讯作者，上海海洋大学水产与生命学院的王玉成博士、上海交通大学医学院儿医中心王翔博士和新疆医科大学基础医学院李梦佳博士为论文的共同第一作者。本研究由国家自然科学基金和上海临港新片区海洋生物医药创新平台项目联合资助。
白血病耐药是临床治疗中的核心难题之一：同一种药物在不同患者或同一患者的不同时期，疗效可能出现明显差异。过去很多研究聚焦于“基因有没有突变、表达量高不高”，但越来越多证据提示，耐药还可能来自更隐蔽的“基因表达方式变化”——同一个基因从不同的“起跑线”（启动子）出发，产生不同版本的蛋白，从而带来完全不同的生物学效果。
本研究将目光投向 MYB 编码区之外的关键调控区域：MYB 上游约 34 kb 的远端增强子。团队首先确认该增强子会产生两条方向相反的增强子 RNAs（eRNAs），命名为 MY34UE-AS 与 MY34UE-S。研究最“出人意料”的发现是：两条 eRNAs 并不是简单把 MYB“一起调高”，而是各管一条路。MY34UE-AS 偏向推动 MYB 从 TSS2 这条“起跑线”启动，MY34UE-S 则更偏向促进 TSS1 启动子转录；进一步的 3C-qPCR 与 ChIRP 等证据显示，eRNAs分别促进不同的增强子片段与对应启动子发生远程互作，相当于把远端增强子的调控力量精准送到不同的启动子上。同时团队还锁定了可能参与“牵线搭桥”的蛋白 PURB：它与 MY34UE-AS 协同，增强下游增强子片段与 TSS2 的互作，从而更有效地激活 TSS2。
示意图：MYB远端增强子 eRNAs分别调控基因不同启动子活性
这些“起跑线切换”的分子变化，最终落到耐药这一关键表型上。团队发现，在多种耐药模型中，TSS2 的活性会上升，而总 MYB 变化不大，这会导致一种截短同工型 ΔN MYB 相对增多；相比全长 MYB，ΔN MYB 更强地促进多药耐受。
从转化意义看，这项研究提供了一个更精细、更“绕开硬碰硬”的潜在思路：与其直接强行抑制对造血至关重要、且“难以直接靶向”的 MYB，不如瞄准促使其走向耐药分支的上游调控环节（如 MY34UE-AS/ΔN MYB 轴），有望在尽量不干扰正常造血功能的前提下，削弱耐药发生的驱动力。该研究为白血病临床诊疗提供了新的靶点和视角。
张俊芳/韩兵社团队长期聚焦于“鱼类环境适应与表观遗传学、癌症与表观遗传学”等研究方向，与国内外著名研究机构开展交流合作，围绕鱼类寒冷适应的表观遗传调控机制、癌基因远端非编码序列的转录调控开展系统工作，研究成果已发表在 Lekemia、Reviews in Aquaculture、Genome Res、Cancer Cell、Signal Transduct Target Ther、Cell Death & Dis、Aquaculture and Fisheries、中国水产学报等国内外主流期刊。展现了团队良好的科研积累与国际影响力。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41375-026-02862-0
（供稿：水产与生命学院）